В 1991 г. дебютировал в польском независимом кино «Cheat». Его карьера строилась преимущественно на ряде выразительных эпизодических ролей в независимом кинематографе. Хоффман принимал участие практически во всех фильмах Пола Томаса Андерсона (за исключением фильма «Нефть»). С достаточной регулярностью он снимался в голливудских фильмах: «Побег», «Смерч» и «Целитель Адамс». Лишь в 2003 г. Филип Сеймур Хоффман получил свою первую главную роль в фильме «Одержимый».

Свою самую значимую роль Хоффман сыграл в 2005 г. в фильме «Капоте» по драме Беннетта Миллера, завоевавшем не только благосклонность кинокритиков, но и принёсшем актёру «Оскар» за лучшую мужскую роль. В том же году Хоффман снялся в фильме «Миссия невыполнима 3».

В 2008 г. Филип Сеймур Хоффман номинирован на «Оскар» за лучшую мужскую роль второго плана в фильме «Война Чарли Уилсона» режиссёра Майка Николса, а годом позже актёр ещё раз выдвигался на эту же премию за роль заботливого святого отца Флинна в драме «Сомнение».

2012 год принёс Хоффману роль харизматичного лидера обширного религиозного движения в картине своего старого друга Пола Томаса Андерсона «Мастер». Этот образ был отмечен кубком Вольпи Венецианского кинофестиваля и очередными номинациями на премии «Оскар», «Золотой глобус» и BAFTA.

В 1999 году познакомился с костюмершей Мими О’Доннелл. У них трое детей: сын Купер Александр, родившийся в марте 2003 года, дочери Таллула (ноябрь 2006 г.) и Вилла (октябрь 2008 г.).


Смерть

Последнюю роль исполнил в заключительной части серии фильмов «Голодные игры», премьера которой состоится в 2015 году, а на публике в последний раз появился за две недели до кончины, на «сандэнсовской» презентации триллера «Особо опасен[en]». Окружающие отмечали, что он выглядел «взъерошенным и бледным», отказался от любых интервью.

2 февраля 2014 года 46-летний Хоффман скоропостижно скончался в своей нью-йоркской квартире, предположительно, от передозировки наркотиков. Труп актёра был обнаружен сценаристом Дэвидом Кацем в 11:15 утра в ванной с подкожной иглой в руке. Хоффман должен был забрать своих детей в воскресное утро, но когда он не появился, Кац с другом посетили его квартиру и нашли тело.

В студенческие годы актёр излечился от наркотической зависимости. В мае 2013 года вновь прошёл процедуру лечения в наркологической клинике после злоупотребления героином.